姚金晓教授点评 | 一例P53阳性且合并心功能不全的高危多发性骨髓瘤病例分享

TP53位于17p13.1号染色体，编码p53抑癌蛋白，在正常生理条件下，细胞p53低水平表达。大约3%的新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者会出现p53突变，其发生率随着疾病阶段的进展而增加，它往往与预后不良有关，p53阳性患者生存率明显降低。

MM好发于老年，许多患者往往伴随多种合并症，蛋白酶体抑制剂（PI）是MM治疗的基石药物，在治疗过程中平衡疗效和药物不良反应是MM患者管理的重点。本篇报道了一例p53阳性且合并心功能不全的高危MM患者，使用硼替佐米后心衰加重，后调整为伊沙佐米为基础的方案持续治疗12周期，疗效持续CR且安全性良好，快来看看吧！

专家简介

陈宛丽

南阳市第二人民医院

血液淋巴瘤科，主治医师

南阳市医学会血液病学分会委员

长期从事血液内科专业，先后在中国医学科学院血液病研究所、首都医科大学附属北京朝阳医院进修学习。发表临床观察研究论文6篇，参与完成市级科技成果1项，参与完成省级医学科技进步奖1项。目前主要负责科室多发性骨髓瘤患者的全程管理工作。

病例简介

患者：男，70岁

主诉

诊断多发性骨髓瘤2年余

现病史

2年余前体检发现肾功能异常，尿素：4.71mmol/L，肌酐：129.58μmol/L↑，尿酸：756.31μmol/L↑，后监测肌酐逐渐上升，出现双下肢、面部、双手水肿。2019-10-29于我院肾内科就诊。

既往史

• 慢性乙型病毒性肝炎11年，平素未治疗。

• 心律失常 房性早搏 室性早搏 心功能不全10年，间断服用抗心律失常药物

• 冠心病 不稳定性心绞痛（恶化劳力型）心功能II级10月

• 高血压10月，最高210/120mmHg，口服降压药物治疗，血压控制良好。

婚育史、个人史、家族史

无异常

查体

心律不齐，可闻及早搏，双下肢轻度水肿，余查体阴性。

辅助检查

2019.10.29 实验室检查

血常规：WBC 5.51 *10⁹/L，RBC  3.45 *10¹²/L ，HGB  108g/L，PLT 147 *10⁹/L

血生化：血清Ca 2.38mmol/L，尿素 12.48mmol/L ↑，肌酐 286.0umol/L ，尿酸 649.7umol/L ↑，肌酐清除率 25ml/min，NT-proBNP 2363pg/ml ↑，LDH 204.8U/L ，β2-MG  3.52 μg/ml↑

HBV检查：HBsAg 阳性，HBeAb 阳性，HBcAb 阳性，HBV-DNA  6.69E2↑

M蛋白检测

血清蛋白电泳：提示结果异常

尿蛋白电泳：可见疑似游离轻链条带

血清免疫固定电泳：发现游离κappa轻链

尿免疫固定电泳：阳性，尿本周氏蛋白测定阳性，提示尿中κ轻链和游离κ轻链呈单克隆增加

血清游离轻链定量：游离κ轻链 9750mg/L；游离λ轻链 7.48mg/L；Fκ/Fλ 1303.48；游离轻链差值 9742.52mg/L

影像学检查

心脏超声提示：

• 左房增大

• 室间隔增厚

• 二尖瓣返流（轻度）

• 左室舒张功能减低

• 升主动脉内径增宽

• 肺动脉主干内径增宽

• 心律不齐

双肾超声提示：

• 双肾弥漫性损害

• 双肾各级动脉阻力指数增高

CT：双肺慢性炎症，双侧胸腔及心包积液；双侧肾上腺稍增粗，不除外增生，请结合临床及化验，双侧肾周脂肪间隙模糊

全身MRI：双侧锁骨肩峰端、多节椎体及部分附件、肋骨、骶骨、双侧髋骨多发弥散受限病灶（大者位于骶骨右份），结合病史考虑骨髓瘤可能性大

骨髓检查

骨髓涂片：浆系明显增生，占47.0%，该类细胞大小不一，呈骨髓瘤样改变。

骨髓活检：小圆细胞增生，弥散或灶性分布，浆细胞增殖性疾病可能。

流式免疫分型：异常细胞群体，约占有核细胞的19.5%，考虑为异常增殖的浆细胞；提示异常浆细胞增殖性疾病，建议考虑浆细胞骨髓瘤。

染色体：51～52，XY，del（1）（pl3），+3，+5，+15，+19，+mar1，+mar2【cp4】/46，XY【16】。

FISH：1q21、IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/FGR3均阴性；P53位点信号缺失，阳性率为40%；

基因测序：该样本TP53基因外显子4上检测到一个错义变异∶ c.215C>G（p.Pro72Arg）（杂合）。

其他

心电图：窦性心律，房性早搏

诊断

1. 多发性骨髓瘤（游离轻链kappa型；Durie-Salmon分期 Ⅲ期 B亚型；ISS II期 ；R-ISS III期；P53阳性  复杂染色体核型 高危组）

2. 骨髓瘤肾病；
   

3. 冠心病，不稳定型心绞痛（恶化劳力型）心功能II级；

4. 心律失常，房性早搏，心功能不全；

5. 慢性乙型病毒肝炎。

治疗经过

2019.11.08

Vd方案

• 硼替佐米 2mg,  d1-4

• 地塞米松 20mg,  d1,2,4,5

治疗未结束，患者双下肢水肿加重，心悸明显，患者拒绝继续用药，自动出院

2019.11.11

脑钠肽 3675pg/ml

2019.11.13

出院时复查肾功能

• 肌酐 222.1μmol/L↑

• 肌酐清除率 32.1ml/min

治疗方案选择需考虑的因素

选择持续治疗药物时，除考虑疗效外，还应考虑药物的安全性、便捷性以及对生活质量的影响。

有效性

• 易完成治疗周期获得更好的疗效

• 对高危遗传/ISS 高分期人群有效

安全性

• 药物安全性高，严重副作用少

• 保护患者生活质量

便捷/经济

• 全口服用药方案（IRd）更加便捷，减少病人就诊次数

• 减少患者住院花费减轻医疗系统负担

2019.12起

IRd方案治疗 ×6周期

• 伊沙佐米 4mg，d1、8、15，po；

• 来那度胺 10mg，d1-21，po；

• 地塞米松 20mg，d1、2、8、9、15、16，po

2020.7.28 复查

肌酐 112.5μmol/L

脑钠肽 207pg/ml

血清蛋白电泳：未见单克隆免疫球蛋白组分

血免疫固定电泳：未见明显单克隆条带

尿免疫固定电泳：阴性、尿本周蛋白测定阴性

血清游离轻链定量：游离κ轻链 48mg/L；游离λ轻链 68mg/L；Fκ/Fλ 0.702；游离轻链差值 20mg/L

骨髓形态：大致正常骨髓象

疗效评估 CR

继续使用IRd方案持续治疗6周期，剂量同上

2021.1.27复查

肌酐 137.3umol/L

血清蛋白电泳：未见单克隆免疫球蛋白组分。

血免疫固定电泳：未见明显单克隆条带

尿免疫固定电泳：阴性、尿本周蛋白测定阴性

血清游离轻链定量：游离κ轻链 11.2mg/L；游离λ轻链 25.0mg/L；Fκ/Fλ 0.448；游离轻链差值 13.8mg/L

骨髓形态：大致正常骨髓象。

染色体：46，XY【20】

MM免疫残留检测：可见约0.027%的CD38bri+CD56+CD19-CD138+cKappa+cLambda-细胞，考虑为免疫表型异常的残留浆细胞，提示∶ 可见约2.7×10^-4的异常细胞。

疗效评估 CR

随访：2021.1.27后由于患者意愿主动停止治疗

MM的疗效评估

• 如果血清M蛋白和尿M蛋白均可测量，同时使用两者进行疗效判断。疗效以可测量指标的缓解深度较低者为准；

• 如果血清M蛋白和尿M蛋白之一可以测量，使用可测量指标进行疗效判断。如果血M蛋白可测量，需要一直使用SPEP进行疗效评估，如果尿M蛋白可以测量，要一直使用UPEP进行疗效评估；

• 如果血清M蛋白和尿M蛋白均不可测量，血清FLC可以测量，使用血清FLC差值进行疗效判断；如果血/尿M蛋白可以测量，不应该把血清FLC纳入疗效评估体系；

• 如果血清M蛋白、尿M蛋白、血清游离轻链均不可测量，使用骨髓中浆细胞进行疗效判断；

• 如果存在测量的浆细胞瘤，全程需要进行浆细胞瘤检测。

专家点评

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一类具有高度异质性的克隆性浆细胞肿瘤。骨髓中浆细胞产生大量的异常单克隆免疫球蛋白，可对全身多个脏器造成损害。近年来，MM已经成为血液系统第二大常见肿瘤，然而由于它临床表现复杂，公众对其认知较低，部分临床医生对其规范诊疗的认知也存在一定差距。因此，实行MM规范化诊疗和全程化管理势在必行。

该患者有多处骨质破坏、肾功能损害和贫血等症状，骨髓中存在10%以上的克隆性浆细胞，故多发性骨髓瘤诊断明确。MM分期系统较多，D-S分期反映肿瘤负荷，ISS、R-ISS等分期系统反映预后。该患者FISH检查发现P53阳性，常规染色体核性分析检测出复杂染色体核型，在mSMART 3.0预后系统中属于高危组病人。

MM的治疗主要包括初始治疗和复发后治疗，初始治疗主要分为诱导治疗、巩固治疗和维持治疗三个阶段，其目标是达到最佳缓解深度（Depth of Response，DpR）和缓解质量（quality ofresponse，QoR），而完全缓解（completerespon-se，CR）则是患者长期生存的重要预测因素之一。本病治疗方案选择上，建议以蛋白酶抑制剂和免疫调节药物为基础的方案诱导治疗，及早续贯自体造血干细胞移植，后进行维持治疗。

本患者年龄大于65岁，且基础疾病合并冠心病、心律失常、心功能不全，合并骨髓瘤肾病，无法续贯自体造血干细胞移植，第一周期治疗中使用硼替佐米后出现心衰加重，最终中断硼替佐米治疗。研究数据显示：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米均在MM治疗过程中均表现出不同程度的心脏毒性。伊沙佐米的心脏毒性较小。US MM-6方案报道，伊沙佐米疗效不劣于硼替佐米，且口服方便，故引入伊沙佐米，联合来那度胺、地塞米松共三药联合治疗（IRD）。老年骨髓瘤患者是医生治疗的难点，由于年龄大、合并症多、依从性差，且无法坚持治疗而放弃的患者很多。伊沙佐米的联合方案开启了多发性骨髓瘤的全口服治疗时代，呈现出的优异的安全性和依从性，对老年人群生活质量的提升更具优势，对于帮助患者坚持长期治疗，提高生存质量，获得持久缓解有着重要意义。该例P53阳性高危组患者应用IRD方案持续治疗12周期，安全性良好，无严重不良反应发生，疗效评估持续CR，展现出了IRD方案的良好治疗效果和安全性。尤为难得的是，该方案为纯口服药物方案，实现了多发性骨髓瘤家庭治疗的可能性，提高患者依从性，使其长期规范化治疗更简便易行。

点评专家简介

姚金晓 教授

硕士研究生    副主任医师

南阳市第二人民医院血液肿瘤科主任

河南省血液免疫学会委员

南阳市抗癌协会副会长

南阳市医师协会血液医师分会副会长

南阳市血液病学会委员

《中华内科学》及国家级核心期刊发表多篇学术论文

主编血液病学论著1部

获得省级科技成果1项，市级科技成果1项

国家级发明专利1项